「死のタンパク質」が血を老化させていたと判明――ミトコンドリアのエネルギーを奪う

2 時間前 2

老いは幹細胞からやってくる

私たちの血液──赤血球も白血球も免疫細胞も──全部ひっくるめて、もとをたどると骨髄の奥に住んでいる造血幹細胞（HSC）という1種類の細胞から作られています。

この細胞、2つのスゴ技を持っています。

1つ目は「自分のコピーを作れる」こと（自己複製能）。幹細胞が減らないよう、自分自身を増やし続けるわけです。

2つ目は「あらゆる血液細胞に変身できる」こと（多分化能）。赤血球にも、T細胞にも、B細胞にも、血液に関わるあらゆる細胞になれます。

ところが人間が歳を取ると、この造血幹細胞のパフォーマンスがガクッと落ちてきます。

具体的に何が起きるかというと、免疫の主力部隊であるリンパ球（T細胞やB細胞）を作る能力が落ちて、代わりに炎症を起こしやすい骨髄球系の細胞ばっかり作るようになるんです。

たとえるなら、腕利きの料理人が年を取って「和食も洋食もイタリアンも作れたのに、いつのまにかカレーしか作れなくなった」みたいな状態です。

レパートリーが偏って、免疫というレストランのメニューがスカスカになってしまう。これが高齢者の免疫力低下や感染症リスク増加の大きな原因だと考えられてきました。

造血幹細胞の老化は、血液や免疫の老化に直結しています。

でも不思議なことに、なぜ幹細胞がそう変わってしまうのか、その根っこの仕組みはよくわかっていませんでした。

炎症、DNA損傷の蓄積、細胞分裂によるストレス……原因の候補はたくさん挙がっていたものの、それらをまとめて説明できる「黒幕」が見つかっていなかったのです。

「処刑人」が仕事をしていなかった

ここで登場するのが、冒頭のMLKLです。

MLKLの本職はネクロプトーシスという細胞死の実行です。

ネクロプトーシスは、ウイルスに感染するなどして「もうダメだ」となった細胞が最後の手段として発動する”自爆モード”のこと。

MLKLが活性化すると細胞膜に穴が開いて、中身がドバッと漏れ出します。周囲に「ここヤバいよ！」と炎症シグナルをバラまきながら派手に散る──それがMLKLの知られてきた仕事です。

研究チームは当初、このMLKLが造血幹細胞を殺すことで数を減らし、結果的に血液の質が落ちるのでは？と予想していました。

ところが実験結果は、その予想を裏切ります。

まず、炎症刺激を与えたマウスの幹細胞でMLKLの活性化を調べてみると、たしかにMLKLはちゃんと活性化していました。「処刑人」は起動しているんです。

でも次に、MLKLを持つマウスと持たないマウスで幹細胞の「死亡率」を比べたところ──ほぼ同じでした。

つまりMLKLは起動しているのに、誰も殺していなかったのです。

「え？じゃあコイツ、活性化して何してるの？」

ここから研究は大きく動き始めました。

ミトコンドリアに「寄生」して電力を奪っていた

答えは、細胞の中のエネルギー工場──ミトコンドリアにありました。

研究チームは、MLKLが活性化すると光の信号が変わる特殊なセンサー（SMART-Tgマウス）を使って、造血幹細胞でMLKLが活性化していることを確認しました。

普通なら、活性化したMLKLは細胞膜に向かって移動し、そこに穴を開けて細胞を壊します。それが本来の仕事ですから。

ところが免疫電子顕微鏡でその居場所を調べてみると、造血幹細胞では、活性化したMLKLは細胞膜で細胞を壊す代わりに、ミトコンドリアに蓄積していたのです。

しかも、ただ移動するだけではありません。

電子顕微鏡で老化したマウス（18カ月齢＝人間の55〜60歳くらい）の幹細胞の中を覗くと、ミトコンドリアに活性化MLKLがべったりと張り付いている様子が確認されました。

そしてそのMLKL付きのミトコンドリアは、健康なものと比べてボロボロでした。

正常なミトコンドリアは丸くて小さく、内部の折りたたみ構造（クリステ）がきれいに並んでいます。

ところがMLKLが取り憑いたミトコンドリアは、細長く膨れ上がり、クリステがグチャグチャに崩壊していたのです。

見た目だけでなく、機能もやられていました。

具体的に測定してみると、まず膜電位が低下──ミトコンドリアの「充電レベル」がダダ下がりでした。

また細胞の「エネルギー通貨」として知られるATP産生も減少してきました。

さらに解糖活性も低下し予備のエネルギー回路まで弱っていました。

つまりMLKLは、幹細胞を殺す代わりにミトコンドリアという”発電所”に寄生して、電力だけをじわじわ奪っていたわけです。

電池切れのスマホを思い浮かべてください。電源は入る。でもアプリはカクカク、カメラは起動しない、通知も来ない──「生きてはいるけど使えない」状態です。

造血幹細胞もまさにこれと同じ。MLKLにエネルギーを奪われた結果、自己複製やリンパ球の生産といった「重いタスク」を処理できなくなり、生きたまま衰えていく。

これが幹細胞老化を進める大きな仕組みとして見えてきたのです。

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